卵巢衰老是一门新兴的研究领域,目前有关其对肿瘤发生、发展的流行病学相关研究比较匮乏,主要集中于探讨绝经或者早发性绝经对恶性肿瘤发生、发展的影响。
(一)绝经与乳腺癌
早绝经与乳腺癌发病率密切相关。在一项对乳腺癌的研究中,>80岁的乳腺癌患者,肿瘤体积比70~79岁的更大,淋巴结转移、远处转移和低级别肿瘤的发生率更高。Brcal基因和Brca2基因在乳腺癌和卵巢癌中的突变率非常高,患癌女性的性功能指数降低。
最新研究也报道,这两个基因的突变也和家族性POI相关。以上证据均提示卵巢早衰可能与乳腺癌和卵巢癌具有某些相同的发生机制。近年来,绝经前乳腺癌的发病率逐渐升高,而绝经后(≥60岁)的发病率呈下降趋势。
乳腺癌分子分型不同,受到绝经年龄的影响也不一样:对于管腔样乳腺癌,绝经年龄每提前1年,其发病风险就升高3%~4%;对于HER2阳性和三阴性乳腺癌而言,绝经时间与发病风险无相关性。
(二)绝经与子宫内膜癌
子宫内膜癌的发病高峰为50~65岁,绝经后发病率最高,育龄期雌激素的持续性暴露是其主要危险因素。其他风险因素还包括使用选择性雌激素受体调节剂(如他莫昔芬)。
20世纪70年代,由于雌激素替代疗法的使用,子宫内膜癌的发病率出现显著的上升趋势。然而,近年来在激素替代治疗中加入孕激素显著降低了子宫内膜癌的发病率。
在一项对百万妇女的研究中,BMI是可控的子宫内膜癌危险因素,绝经后子宫内膜癌患者有50%可以归因于肥胖或超重。
肥胖常常会引起女性内分泌的紊乱,尤其是可以增加体内雌激素和雄激素的水平。一项欧洲癌症和营养方面的前瞻性研究指出,在绝经前后女性内源性的睾酮水平与BMI和子宫内膜癌的发病风险呈显著的正相关,而雄烯二酮和脱氢表雄酮与发病风险无关。
PCOS妇女在育龄期暴露于高水平的雄激素可能对子宫内膜产生不利的影响。澳大利亚一项基于人群的病例对照研究发现,PCOS女性罹患子宫内膜癌的风险是非PCOS女性的4倍;在激素依赖性的I型子宫内膜癌中,这种风险与雄激素过高(OR=2. 4)和月经不规则(OR=3. 1)的相关性更显著。
(三)绝经与卵巢癌
卵巢肿瘤分为上皮性肿瘤和非上皮性肿瘤,后者主要是指颗粒细胞肿瘤。成年人颗粒细胞肿瘤被认为是由排卵前卵泡的颗粒细胞产生的,可以分泌类固醇激素(如雌激素);在某些情况下,患者可表现出高雄激素血症。与其他女性癌症一样,年龄是卵巢癌发生的最大的危险因素。
北美和欧洲的12项前瞻性队列研究发现,身高>1. 7m与罹患卵巢癌的风险相关,尤其是绝经前女性。在青春期,性腺激素可以刺激身体的生长,因此身高和卵巢癌患病风险之间的联系可能与女性激素的分泌相关,这项研究后来也指出雄激素水平与上皮性卵巢癌的发病风险相关。
但是Modugno指出,尚不确定雄激素与卵巢癌发病之间是否存在关联性。子宫内膜异位症与卵巢癌的发病相关,对13项病例对照研究进行汇总分析发现,子宫内膜异位症与卵巢透明细胞癌、低级别浆液性癌和子宫内膜样癌发病风险增加相关。此外,使用达那唑治疗子宫内膜异位症可以使卵巢癌的发病风险增加3. 2倍。
(四)绝经与其他恶性肿瘤
对8项研究进行的汇总分析发现,绝经年龄是食管鳞状细胞癌发病的一个危险因素,45岁以前出现围绝经期症状的女性患癌的风险是50岁以后女性的2倍。
该研究同时也指出,在头颈部鳞状细胞癌中也具有类似的现象。另有一项综述指出,绝经与女性肺癌的发病增高相关。
综上所述,卵巢所分泌的激素在不同肿瘤的发生、发展中所发挥的作用不尽相同:雌激素在乳腺癌和子宫内膜癌的发生、发展中起着促进作用;孕激素对乳腺癌的发生、发展起着促进作用,而在子宫内膜癌发生、发展中起着对抗雌激素的作用;雄激素可以抑制乳腺癌的发生、发展,可能对子宫内膜癌的发生、发展起着一定的促进作用。
目前尚缺乏直接探究卵巢衰老和肿瘤发生、发展的研究,本节我们主要是通过反映卵巢衰老的一些指标来阐述卵巢衰老和肿瘤之间的可能关系。因此,关于卵巢衰老对肿瘤的影响有待进一步的研究。
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